Ученые Массачусетского технологического института (МТИ) разработали новый способ доставки химиотерапевтических препаратов в глиобластому, который позволяет успешно преодолеть гематоэнцефалический барьер. Исследователи использовали липосомы, снабженные трансферинновыми «хвостами», которые попадают в злокачественные ткани, выпускают лекарство и убивают больше клеток, чем существующие методы лечения.
Статья с результатами научной работы опубликована в журнале Nature Communication.
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) препятствует проникновению микроорганизмов, токсинов и других чужеродных агентов из кровеносной системы головного мозга в нервные ткани. Это осложняет доставку лекарств, осуществляемую с помощью наночастиц, для борьбы с опухолями головного мозга.
На настоящий момент в терапии агрессивной и практически неизлечимой глиобластомы применяется противоопухолевый препарат темозоломид (TMZ), который нарушает структуру ДНК. Однако опухоли часто демонстрируют быстрое развитие устойчивости к этому лекарству. Ученые показали, что другой класс препаратов, называемых BET-ингибиторами, которые подавляют активность онкогенных BET-белков, помогает вернуть глиоме чувствительность к TMZ. Таким ингибитором является небольшая молекула JQ1, противоопухолевая активность которой была доказана на клеточных культурах. Хотя JQ1 и TMZ сами по себе относительно легко проходят через барьер, спинномозговая жидкость вымывает молекулы, не позволяя им достигнуть опухолевых клеток.
Ученые создали липосомы — наночастицы, состоящие из липидного бислоя, внутри которых находится жидкая фаза. Лекарства при этом могут находиться как в жидкой фазе, так и внутри бислоя. Отличительной особенностью частиц являются присоединенные к их поверхности лиганды — молекулы, облегчающие проход через ГЭБ. Ими могут быть трансферрины, интерлейкины, фолиевая кислота и лактоферрины.
В ходе испытаний наночастиц были использованы здоровые мыши, а также мыши, которым вводилась линия раковых клеток U87MG (человеческая глиома) или GL261 (мышиная глиома). Опухолям было позволено расти в течение двух недель после имплантации, после чего в кровь грызунов были введены наночастицы.
В предварительном эксперименте грызунам без глиомы вводились наночастицы либо с трансферриновыми лигандами (Tf-NP), либо с фолиевой кислотой (Fol-NP), после чего их количество в тканях мозга определялось с помощью мультифотонной микроскопии через отверстие в черепе животных. Оказалось, что Tf-NP накапливались лучше, чем Fol-NP и наночастицы без лигандов. Tf-NP также успешно преодолевали барьер у больных мышей и накапливались в клетках на поверхности глиомы.
Исследователи поместили JQ1 и TMZ в липосомы, предварительно доказав, что наночастицы выпускают все лекарство в течение 72 часов. После этого лечение было проверено на страдающих от глиомы мышей, которые в течение пяти дней ежедневно получали дозу препаратов, равную двум микрограммам на килограмм массы. Оказалось, что в том случае, если JQ1 и TMZ были упакованы в наночастицы, опухоль не только сильнее уменьшалась, но и дольше замедляла свой рост.
.jpeg)
